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Als 2018 in bestimmten Blutdrucksenkern plötzlich Nitrosamine entdeckt wurden, war das kein gewöhnlicher Produktrückruf, sondern der Auftakt zu einer bis heute andauernden Aufarbeitung. Inzwischen ist klar: Diese Stoffe, von denen viele als potenziell krebserregend gelten, können nicht nur durch Produktionsmängel entstehen. Auch in bestimmten Wirkstoffen selbst – sogenannten nitrosylierten APIs – können sie sich unter ungünstigen Bedingungen bilden. Für Pharmahersteller bedeutet das neue Verpflichtungen, komplizierte Prüfverfahren und eine gesteigerte regulatorische Verantwortung.
Dr. Martin Reinsch von AZ Biopharm klärt auf: Nitrosamine entstehen typischerweise, wenn Stickstoffverbindungen, etwa sekundäre Amine, mit Nitrit reagieren. Diese Reaktion kann während der Herstellung, Lagerung oder auch durch bestimmte Hilfsstoffe ausgelöst werden. Besonders heikel wird es, wenn Wirkstoffe oder Zwischenprodukte chemische Gruppen enthalten, die unter bestimmten Bedingungen selbst zur Nitrosaminbildung führen können. Genau solche nitrosylierten APIs stehen mittlerweile im Zentrum der regulatorischen Aufmerksamkeit.
Hohe Hürden in der Nitrosamin-Analytik
Internationale Behörden wie die EMA und die FDA haben rasch reagiert. Sie verlangen heute von allen Herstellern, dass sie ihre Produkte auf mögliche Nitrosaminquellen hin untersuchen. Das beginnt bei einer systematischen Risikoanalyse aller Wirkstoffe, geht über die Festlegung zulässiger Grenzwerte nach ICH M7 bis hin zur routinemäßigen Überwachung im Produktionsprozess. Entscheidend dabei: Die eingesetzten Methoden müssen validiert und wissenschaftlich belastbar sein.
Und hier beginnt oft das Problem. Die Analytik von Nitrosaminen ist technisch anspruchsvoll. Viele dieser Verbindungen müssen im Spurenbereich, also im Bereich von wenigen Nanogramm pro Gramm, zuverlässig erkannt werden. Dafür braucht es spezialisierte Messtechniken wie LC-MS/MS oder GC-MS sowie eine sorgfältige Probenvorbereitung, bei der keine Artefakte entstehen dürfen. Nicht jedes Labor ist dafür ausgestattet und längst nicht jedes Unternehmen kann den erforderlichen Aufwand intern stemmen.
Risiken lauern schon bei Ausgangsstoffen
Ein typisches Beispiel: Bei nitrosylierten APIs reicht es nicht, die Endprodukte zu prüfen. Es muss schon im Vorfeld untersucht werden, ob bestimmte Ausgangsstoffe unter Stressbedingungen, etwa bei Hitze oder Feuchtigkeit, Nitrosamine bilden könnten. Die gesamte Lieferkette muss also unter die Lupe genommen werden. Auch vermeintlich harmlose Hilfsstoffe wie Gleitmittel oder Tablettenüberzüge können durch chemische Reaktionen zur Gefahr werden.
Für viele Hersteller ist das Neuland. Zwar wurden in den letzten Jahren in zahlreichen Unternehmen eigene Laborkapazitäten aufgebaut, doch gerade bei komplexeren Fragestellungen stoßen interne Ressourcen schnell an ihre Grenzen. Genau hier kommt die AZ Biopharm GmbH ins Spiel, ein Berliner Auftragslabor, das sich auf anspruchsvolle pharmazeutische Analytik spezialisiert hat.
Das Unternehmen bietet gezielte Unterstützung bei der Bewertung und Prüfung nitrosaminrelevanter Fragestellungen. Das Spektrum reicht von der Quantifizierung klassischer Nitrosamine wie NDMA oder NDEA über die Untersuchung nitrosylierbarer Substanzen bis hin zu Stabilitätsprüfungen unter Stressbedingungen. Alle Analysen erfolgen gemäß den aktuellen regulatorischen Standards, insbesondere nach ICH Q2(R2), was für Hersteller im Zulassungsprozess enorm wichtig ist.
Risiken frühzeitig erkennen
Der große Vorteil für Pharmaunternehmen liegt dabei nicht nur in der technischen Expertise, sondern auch in der regulatorischen Sicherheit. Denn neben der Methodenetablierung übernimmt AZ Biopharm auch die Validierung und Dokumentation. Beides entscheidende Faktoren, wenn es um die Akzeptanz der Daten bei Behörden geht. Gleichzeitig bietet das Labor flexible Kapazitäten, um auch kurzfristige Untersuchungen oder Sonderfragestellungen abzudecken.
Gerade bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe oder beim Management bestehender Produkte unterliegt die Nitrosamin-Thematik ständigen Veränderungen. Neue Erkenntnisse, aktualisierte Richtlinien oder Änderungen in der Lieferkette können jederzeit neue Prüfpflichten auslösen. Unternehmen, die hier keine internen Spezialisten vorhalten können oder wollen, profitieren von einem Partner, der sich genau auf diese Herausforderung konzentriert.
Nitrosamine bleiben eine Daueraufgabe
Dass AZ Biopharm nicht nur analytisch, sondern auch strategisch denkt, zeigt sich auch in der Zusammenarbeit mit Kunden. Es geht nicht nur darum, Daten zu liefern, sondern auch darum, gemeinsam praktikable Lösungen zu entwickeln, die regulatorisch belastbar und wirtschaftlich umsetzbar sind.
Eines ist klar: Nitrosamine werden die pharmazeutische Entwicklung noch lange begleiten. Und auch wenn die erste Welle an Rückrufen und Auflagen vorbei scheint, das Thema bleibt hochrelevant. Für Hersteller heißt das, wachsam zu bleiben, Prozesse regelmäßig zu überprüfen und die richtigen Partner an der Seite zu haben.
